mRNA疫苗在癌症免疫疗法中的后劲雄伟五月丁香，这种技艺不错回顾到19世纪末William Coley的盘考，他发现打针细菌产物能激励癌症患者的免疫响应。然而，150年当年了，癌症疫苗仍然面对免疫原性差和抗肿瘤活性不及的问题。
直到2020年的新冠流行激动了mRNA疫苗的发展，并加快了mRNA技艺的行使，尽管该平台早已用于传染病和癌症的疫苗配置诚然当今尚无mRNA癌症疫苗取得监管批准，但多个I至II期临床检修已透知道有但愿的完毕，独特是在传统上免疫响应较弱的肿瘤中。好多早期阶段的检修正在进行中，探索各式疫苗联想。本文咱们将先容癌症mRNA疫苗的上风、临床检修的弘扬以及改日的优化标的。
癌症疫苗研发的逆境
留恋性疫苗在留恋多种传染病方面尽头灵验，举例东说念主乳头瘤病毒（HPV）疫苗不仅灵验留恋HPV感染，还能留恋由特定HPV血清型引起的癌症。然而，治愈性癌症疫苗的发展仍面对挑战，弘扬远逾期于免疫搜检点遏制剂（ICIs）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞、单克隆抗体等治愈循序。
2010年，FDA批准了sipuleucel-T用于治愈去势顽抗性前哨腺癌，但其复杂性和有限的生计改善后果截止了其平素行使。癌症疫苗面对的主要问题包括免疫原性弱、无法全面废除疾病包袱、以及癌细胞快速进化和免疫遏制信号通路的应付才能不及。
色情网址灵验的癌症疫苗需要克服这些阻拦，赶快产生自我增强的抗肿瘤免疫响应，才能遏制癌症的发展。
mRNA疫苗的发展
自1961年发现mRNA以来，由于其不分解性，mRNA被以为难以传递到细胞或组织中。通过脂质复合物或细胞外环境法例，mRNA不错收尾瞬时卵白质抒发。
1989年的试验标明，脂质体介导的转染mRNA不错在多种细胞系中获胜抒发功能性萤光素酶卵白。1990年的试验获胜将mRNA打针到小鼠肌肉中，并在体内抒发筹谋卵白。
1990年代中期，自复制mRNA（srRNA）在体内的传递测试透露，srRNA可导致更抓久的卵白质抒发，安然引起了东说念主们的兴味。
mRNA只需在细胞质中定位即可进行翻译，幸免了DNA需要核转运和可能的基因组整合风险。尽管如斯，mRNA由于其不分解性，手脚靶向卵白抒发的载体，长久以来发展滞后于DNA。
细胞基寄递循序保护mRNA免受RNase的快速降解。1990年代中期，树突状细胞（DCs）手脚疫苗佐剂进行了平素盘考，并初度配置了mRNA转染的DCs手脚癌症疫苗。
2001年后，盘考东说念主员发现电穿孔是将mRNA加载到DCs中的高效循序，激动了mRNA加载的DC疫苗的快速发展和临床行使。
mRNA加载树突状细胞的临床盘考弘扬
树突状细胞（DCs）是最灵验的抗原呈递细胞（APCs），因此被用于mRNA加载的细胞基疫苗。通过体外加载mRNA，幸免了体内靶向的复杂性。这些DCs将引入的mRNA篡改为全长卵白质，用于搞定和呈递抗原。
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临床检修中，mRNA加载的DCs频繁通过皮内打针给药，这是一种自然的朗格汉斯细胞打针部位。这些检修触及免疫原性高的肿瘤（如黑素瘤和非小细胞肺癌）和免疫原性低的肿瘤（如胶质母细胞瘤）。当今，mRNA加载的DC疫苗总体上是安全的，且针对癌症干系抗原（如hTERT和WT1）的临床检修透知道一定的疗效。
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以下是一些要道的临床检修：
急性髓性白血病的I期临床检修：
筹谋抗原：东说念主类端粒酶逆转录酶（hTERT）
完毕：使用hTERT mRNA加载的DCs在患者中透露了安全性，而且部分患者在随访中保抓无病景象。
黑素瘤患者的III期临床检修：
协调治愈：酪氨酸酶mRNA加载的DCs与顺铂基础化疗协调使用
完毕：总体生计期显耀延迟（中位生计期32个月对比未达到）。
胶质母细胞瘤患者的II期临床检修：
筹谋抗原：巨细胞病毒（CMV）矩阵卵白（如pp65）
完毕：勾搭低淋巴细胞毒性替莫唑胺化疗，pp65 RNA加载的DC疫苗透知道广阔的出路。
前哨腺癌患者的II期临床检修：
筹谋抗原：前哨腺特异抗原（PSA）、前哨腺酸性磷酸酶（PAP）、TERT和生计素
完毕：与多西他赛单药疗法比拟，协调使用mRNA加载的DC疫苗未透知道显耀上风。
晚期黑素瘤患者的II期临床检修：
协调治愈：TriMix DCs（包含MAGEA3、MAGEC2、酪氨酸酶和gp100编码的mRNA，以及三种免疫挽回分子：TLR4、CD70和CD40配体编码的mRNA）与伊匹木单抗协调使用
完毕：透知道38%的客不雅响应率，包括七名富足响应者。
肾细胞癌患者的III期临床检修：
协调治愈：个性化肿瘤mRNA加载的DCs（Rocapuldencel-T）与舒尼替尼协调使用
完毕：未显耀改善中位总体生计期，但不雅察到免疫教唆与总体生计改善之间的关联
mRNA加载纳米颗粒的临床盘考
为绕过基于细胞疫苗的复杂性，改革坐褥时刻，减少患者间产物特征和资本的互异，科学家配置了纳米颗粒手脚替代载体系统。纳米颗粒联想旨在最大化核酸的收受，保护RNA不被降解，并确保其在体内高保真度地定位到筹谋细胞。这些载体包括鱼精卵白–mRNA复合物、RNA–脂质纳米颗粒（LNPs）、阴离子RNA脂质复合物（LPXs）和多层RNA–脂质颗粒集中体（LPAs）。
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以下是一些要道的临床检修：
KEYNOTE-942 (mRNA-4157)
纳米颗粒类型: 脂质封装 RNA 纳米颗粒
筹谋: 个性化新抗原
组合: 帕博利珠单抗
完毕: 18 个月无复发生计率 79% 对比 62%
不良事件: ≥3 级治愈干系不良事件 (TRAEs) 为 25% 对比 18%
LIPO-merit (FIXvac)
纳米颗粒类型: RNA–脂质纳米颗粒
筹谋: 肿瘤干系抗原
组合: 抗 PD-1 抗体
完毕: 客不雅缓解率 (ORR) 为 35% 和 16%
不良事件: ≥3 级不良事件包括淋巴细胞减少症 (7%)、淋巴细胞减少空洞征 (6%)、高血压和发烧 (各 4%)
NCT03289962 (Autogene cevumeran)
纳米颗粒类型: RNA-LPX
筹谋: 个性化新抗原
组合: 阿替利珠单抗
完毕: ORR 8%，疾病法例率 (DCR) 57%
不良事件: 5 名患者因不良事件罢手治愈；≥1 级不良事件包括输液响应、细胞因子开释空洞征 (CRS)、疲惫、恶心和泻肚
NCT04161755 (Autogene cevumeran)
纳米颗粒类型: RNA-LPX
筹谋: 个性化新抗原
组合: 阿替利珠单抗和 mFOLFIRINOX
完毕: ORR 50%；18 个月无复发生计率在应答者中未达到，比拟非应答者为 13.4 个月
不良事件: ≥3 级不良事件为 6%
NCT03323398 (mRNA-2416)
纳米颗粒类型: LNP
筹谋: OX40L
完毕: DCR 35.9%；4 名患者在打针部位肿瘤收缩
不良事件: ≥3 级 TRAEs 为 15.4%
NCT03739931 (mRNA-2752)
纳米颗粒类型: LNP
筹谋: OX40L， IL-23， IL-36γ
组合: Durvalumab
完毕: ORR 5.9%，DCR 41.2%
不良事件: 无 ≥3 级 TRAEs
NCT03946800 (MEDI1191)
纳米颗粒类型: RNA-LNP
筹谋: IL-12
组合: Durvalumab
完毕: ORR 11.5%，DCR 36.1%
不良事件: ≥3 级 TRAEs 为 4.9%，严重临床 TRAEs 为 3.2%
NCT03639714 (ChAd68 + samRNA)
纳米颗粒类型: 黑猩猩腺病毒载体 + RNA-LNP
筹谋: 个性化新抗原
组合: Nivolumab 和 Ipilimumab
完毕: ORR 7.1%，DCR 35.7%；中位总生计期 (mOS) 在 MSS CRC 患者中为 8.7 个月
不良事件: 4 个严重临床 TRAEs
NCT01915524 (BI1361849)
纳米颗粒类型: 鱼精卵白复合 mRNA
筹谋: 肿瘤干系抗原
组合: 辐射疗法
完毕: 1 个部分缓解 (PR)，DCR 57.7%
不良事件: ≥3 级 TRAEs 为 11.5%
NCT03291002 (CV8102)
纳米颗粒类型: 非编码肽复合 RNA
筹谋: TLR7、TLR8、RIG-I
组合: 抗 PD-1 抗体
完毕: ORR 13.3%
不良事件: 轻至中度发烧、寒颤和疲惫
mRNA癌症疫苗：治愈上风
个性化和营业化
mRNA疫苗在收尾个性化治愈的同期，具备大边界坐褥的后劲。每个患者皆能凭证我方的需要翻译mRNA成卵白质，而坐褥历程关于通盘患者是计议的，这使得营业化更容易收尾
安全性和免疫原性
mRNA疫苗不错暂时抒发卵白质，幸免了基因整合激励的安全问题，如次生癌症。与大大批需要佐剂的疫苗不同，mRNA自然具有免疫原性，可激活多种免疫传感器和受体（如TLR3、TLR7、TLR8和MDA5），从而快速激励先天和适当性免疫响应
先天和适当性免疫的均衡
要收尾存效的抗肿瘤免疫，需要均衡先天和适当性免疫。诚然先天免疫对教唆适当性免疫很伏击，但也可能遏制mRNA的翻译。通过在mRNA中引入核苷酸修饰（如假尿苷），不错增强抗原的抒发和免疫响应。这种循序在SARS-CoV-2 mRNA疫苗中已被考据
RNA的工程化改革
mRNA容易修改，不错通过工程化战略收尾免疫响应的最好均衡。举例，通过5′端的加帽和UTR修饰不错增强分解性和翻译遵循，内含序列不错促进径直翻译，特定序列还不错影响细胞定位，从而优化免疫响应
改日预测
RNA加载的DCs曾是mRNA疫苗的伏击构成部分，但由于营业化和制造复杂性问题，其发展已逾期于其他循序。如今，径直RNA传递循序如纳米颗粒系统安然兴起，这些循序更容易挽回先天免疫和肿瘤微环境。SARS-CoV-2 mRNA疫苗的获胜激励了将该技艺行使于癌症等其他疾病的兴味，尽管个性化疫苗的坐褥复杂，但已诠释其营业可行性。改日可能礼聘抗原仓储时势，将常见抗原的RNA提前准备好，夹杂成患者特异性疫苗。
新的mRNA骨架联想，如包含核苷酸修饰和非翻译区的联想，增强了mRNA的分解性和各样性。环状RNA手脚新兴技艺，展示了普及抗肿瘤免疫响应的后劲。勾搭mRNA疫苗与其他免疫疗法，如CAR T细胞和ICIs，展示了早期的积极完毕。mRNA疫苗可手脚组合疗法的基础，通过多重治愈靶点的传递，增强免疫响应。mRNA癌症疗法的安全性是其最诱导东说念主的特质之一，要道挑战包括细目优先的抗原靶点、优化疫苗响应的开动和增强循序，以及制定灵验的剂量决议。
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