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□翻译整理：张福志问题1：良性滤泡细胞源性甲状腺病变的新分类是什么？为什么将它们纳入WHO第5版？WHO第4版内分泌肿瘤分类中只包括一种良性病变：滤泡性腺瘤 (FA)。诚然 FA 是公认的肿瘤，但它们发生在很多不同的情况下，具有不同的临床、辐射学、生化和样式学特征。在此版块中，仍然对紧要的特征进行了刻画。
临床上多结节性甲状腺肿已被用于病理学会诊，但这是分歧适的，因为很多病变，包括甲状腺炎、增生和肿瘤，可引起临床上肿大的多结节性甲状腺。与这种临床情况最常关联的是一种以多发性甲状腺病变为特征的疾病，包括具有多种结构的滤泡性上皮细胞；不错卓越小或卓越大，限度从富含胶质的大滤泡结节到微滤泡结节，况兼可能畛域不清或畛域通晓，莫得畛域或不齐备的包膜（图1）。这些病变粗糙不归类为肿瘤。
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图1 甲状腺滤泡性结节病。
大体上，（A）甲状腺增大，有大小不一的多发结节。在光学显微镜下，这种疾病剖判出一系列样式，从Sanderson富含胶质的小结节 (B) 到畛域不清的富含胶质的大结节(C)。粗糙是多个况兼粗糙显现种种的轮廓 (D)。有的畛域清，有小滤泡，类似腺瘤（E）。关联词，诚然克隆性盘问标明一些是单克隆的而另一些是多克隆的，但克隆性和样式之间莫得关联性。大病灶中央可有变性伴纤维化和钙化（F）。
之前，病理学家为这个实体使用了很多不同的称呼。它们被称为“胶质结节”，但最常见的会诊措辞包括术语“增生”以及“腺瘤”和“腺瘤样”， 响应出这种疾病中的结节可能在样式学上类似于腺瘤。意旨的是，多项盘问标明，这些结节常常但不老是克隆性的；因此，有些如实是腺瘤，而另一些则是增素性的。这些病变的克隆性解释了为什么多结节性甲状腺肿的结节内会发生恶变病灶。为贬责这个谜团而提议的另一个术语是“甲状腺滤泡性结节病”，该术语幸免将病变界说为增素性、肿瘤性或互相矛盾的“腺瘤样增生”。该术语取得了WHO 裁剪委员会的一致接济。
一种荒僻但临床上紧要的肿瘤是“具有乳头状结构的滤泡性腺瘤”。这是一种良性包膜非浸润的滤泡细胞着手的肿瘤，其特征是彰着的乳头“中央性”滤泡状结构，比甲状腺乳头状癌 (PTC) 更有组织学特征，然则缺少PTC的核特征，况兼粗糙与自主功能亢进关联（图2）。与捎带RAS突变的滤泡性腺瘤不同，这些肿瘤粗糙与激活TSHR突变（高达70% 的病例）或GNAS突变酌量（在一小部分）和/或 EZH1 突变。
这些分子改变导致腺苷酸环化酶激活、细胞内环AMP加多以及功能和增殖反复刺激。这些肿瘤是由于种系嵌合GNAS突变导致的McCune-Albright概述征和Carney复合体的特征，这是由于PRKAR1A中的种系失活突变也导致cAMP-卵白激酶A (PKA)通路的构成性激活 。
甲状腺嗜酸细胞变的紧要性再如何强调王人不为过，因此嗜酸细胞滤泡性腺瘤当今在分类中占有稀罕地位。不饱读吹使用“Hürthle cell”一词；Hürthle骨子上是用词不妥，因为Hürthle刻画了甲状腺的C细胞。这些肿瘤在线粒体基因组(mtDNA) 或关联的GRIM19 (NDUFA13) 基因中具有彰着的基因组改变，况兼率先1/3的肿瘤具有拷贝数改变 。尽人皆知，滤泡性腺瘤可有局灶性嗜酸细胞变；该分类中使用嗜酸细胞>75%的界说，但这仍有待讲授是一个灵验的圭臬。
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图 2 具有乳头状结构的滤泡性甲状腺腺瘤，其特征是彰着的乳头“中央性”滤泡状结构，缺少PTC核特征。
这些分子改变导致腺苷酸环化酶激活、细胞内环AMP加多以及功能和增殖反复刺激。这些肿瘤是由于种系嵌合GNAS突变导致的McCune-Albright概述征和Carney复合体的特征，这是由于PRKAR1A中的种系失活突变也导致cAMP-卵白激酶A (PKA)通路的构成性激活 。
甲状腺嗜酸细胞变的紧要性再如何强调王人不为过，因此嗜酸细胞滤泡性腺瘤当今在分类中占有稀罕地位。不饱读吹使用“Hürthle cell”一词；Hürthle骨子上是用词不妥，因为Hürthle刻画了甲状腺的C细胞。这些肿瘤在线粒体基因组(mtDNA) 或关联的GRIM19 (NDUFA13) 基因中具有彰着的基因组改变，况兼率先1/3的肿瘤具有拷贝数改变 。尽人皆知，滤泡性腺瘤可有局灶性嗜酸细胞变；该分类中使用嗜酸细胞>75%的界说，但这仍有待讲授是一个灵验的圭臬。
表 1 WHO甲状腺肿瘤分类决策，第5版
发育相当
1.甲状舌管囊肿
2.其他先天性甲状腺相当
滤泡细胞源性肿瘤
1.良性肿瘤
a.甲状腺滤泡性结节病
b.滤泡性腺瘤
c.具有乳头状结构的滤泡性腺瘤
d.甲状腺嗜酸细胞腺瘤
2.低危肿瘤
a.具有乳头状核特征的非浸润性滤泡性甲状腺肿瘤
b.恶性潜能不决的甲状腺肿瘤
c.玻璃样变小梁状肿瘤瘤
3.恶性肿瘤
a.甲状腺滤泡性癌
b.包膜浸润性滤泡性乳头状癌
c.甲状腺乳头状癌
d.甲状腺嗜酸细胞癌
e.高等别滤泡细胞着手的非间变性甲状腺癌
勾引处男i.分化型高等别甲状腺癌
ii.低分化甲状腺癌
f.间变性滤泡细胞源性甲状腺癌
甲状腺 C 细胞源性癌
1.甲状腺髓样癌
夹杂性髓样和滤泡细胞源性癌
1.甲状腺黏液表皮样癌
2.涎腺型分泌性癌
组织发生不决的甲状腺肿瘤
1.硬化性黏液表皮样癌伴嗜酸性粒细胞增多
2.筛状甲状腺癌
甲状腺内的胸腺肿瘤
1.胸腺瘤
2.具有胸腺样因素的梭形上皮肿瘤
3.胸腺癌
胚胎性甲状腺肿瘤
甲状腺母细胞瘤
问题2：各式低危滤泡性甲状腺肿瘤的区别是什么？
2022年WHO内分泌肿瘤分类将滤泡细胞源性的肿瘤分为三类：良性肿瘤、低危肿瘤和恶性肿瘤。低危肿瘤是接壤性肿瘤，在样式学和临床上介于良性和恶性肿瘤之间（表2）。这些肿瘤具有发生膺惩的潜能，但膺惩的发生率极低。在组织学上，分为三类：具有乳头状核特征的非浸润性滤泡性甲状腺肿瘤（NIFTP）、恶性潜能不决的甲状腺肿瘤（UMP）和玻璃样变小梁状肿瘤（HTT）。“肿瘤”一词旨在缩短对这些低危肿瘤过度疗养的风险。这些术语与前一版中的术语琢磨。在2017年WHO分类中，HTT与NIFTP和UMP肿瘤分别在不同的章节中进行了刻画，而在新版块中，它们王人被并吞为低危滤泡细胞源性肿瘤 。
NIFTP的会诊需要严格评估手术切除标本，需要对所有这个词肿瘤包膜以及周围组织进行显微镜下仔细搜检，以排斥浸润性滋长（图3A、B）。NIFTP术语于2016 年提议，并行为新实体纳入2017年WHO分类。从其时起，对于允许＜1%的真乳头的圭臬一直存在争议，因为一些盘问申报觉得BRAF V600E和淋奉承膺惩可能发生在乳头<1%的NIFTP中。为幸免将这些恶性肿瘤误诊为 NIFTP，NIFTP共鸣小组在2018年将乳头<1% 的会诊圭臬编削为无样式广宽的乳头。在Memorial Sloan Kettering癌症中心进行的一项盘问中，即使乳头百分比的圭臬扩大到10%，在包膜非浸润性PTC中也未发现淋奉承膺惩或肿瘤复发 。因此，在莫得BRAF V600E突变的情况下，原始圭臬允许少于1% 的真乳头，此种情况在2022 WHO分类中保握不变。诀别在NIFTP中看到的真乳头和假乳头结构很紧要。诚然真确的乳头有一个纤维血管轴心，内衬肿瘤细胞，具有PTC核特征，但假乳头状结构是莫得纤维血管轴心或称为Sanderson polsters的增生型结构的发育不全的乳头状结构 。
在NIFTP共鸣中，如实不包括大小≤1cm的肿瘤和得志NIFTP组织学圭臬的嗜酸细胞肿瘤。因此，这些肿瘤被会诊为 PTC的亚型，而不是NIFTP。
表2 与其他包膜滤泡型肿瘤比较，NIFTP 与恶性潜能不决的肿瘤的病理学和分子关联性
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甲状腺乳头状癌（PTC）核评分系统由三类构成：(1) 核的大小和神志（增大、拉长、近似和拥堵），(2) 核膜不顺次（不顺次的核膜轮廓、核沟或假原谅体），（3）染色质特征（透明化、边际化或玻璃状核）。核分数计较为这些类别的总数，若是识别出每个类别，则得分为一分。若是在良性或低危甲状腺肿瘤中检测到BRAF V600E和高危突变，如TP53、PIK3CA或 TERT动手子突变，则应仔细搜检所有这个词肿瘤以排斥恶性肿瘤
FA 滤泡性腺瘤；FT-UMP恶性潜能不决的滤泡性肿瘤；WDT-UMP 恶性潜能不决的高分化肿瘤；NIFTP 具有乳头样核特征的非浸润性滤泡性甲状腺肿瘤；IEFVPTC 浸润性包膜滤泡亚型乳头状癌。
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图 3 A、B具有乳头样核特征 (NIFTP) 的非浸润性滤泡性甲状腺肿瘤的代表性组织学特征。（A）NIFTP 周围为薄薄的纤维包膜肿瘤。由.小到泛泛大小的滤泡，具有甲状腺乳头状癌的核特征，显现核增大、核膜不顺次和染色质透明 (B）。
关联词，这些肿瘤在2022年WHO分类中被视为NIFTP的亚型，因为它们已被讲授剖判得像NIFTP，淋奉承膺惩和肿瘤复发的风险不错忽略不计。嗜酸细胞NIFTP由至少75%的嗜酸细胞构成。尽管术语“细小 NIFTP”可适用于任何小于1cm的肿瘤，但对于小于或就是2 mm的肿瘤粗糙无法作念出会诊，因为很难详情该肿瘤曲直浸润性的况兼真性乳头小于1%，关联词，即使是这种大小的浸润性肿瘤也不需要积极疗养。
在2022年WHO分类中，UMP肿瘤被界说为“具有滤泡结构的分化广宽的甲状腺肿瘤，有包膜或无包膜但畛域通晓，在透彻取样和堤防搜检后对于浸润性仍然值得怀疑”。界说与前一版琢磨。UMP的甲状腺肿瘤字据其核改变分为两种亚型：缺少 PTC 样核特征（核评分为 0-1）的恶性潜能不决的滤泡性肿瘤（FT-UMP）和恶性潜能不决的高分化肿瘤(WDT-UMP) 具有或多或少彰着的PTC核特征（核分数为2-3）。不保举术语“非典型腺瘤”。其中一些肿瘤可能具有嗜酸细胞特征，并可能显现透明细胞或肾小球样特征和黏液性间质变化。UMP肿瘤与滤泡性腺瘤、NIFTP的区别在于是否存在可疑的包膜或血管滋扰。
包膜或畛域通晓的滤泡型甲状腺肿瘤的特征是RAS 样分子改变和BRAF V600E缺少。尽管NIFTP的分子特征与多结节性甲状腺肿、非滤泡性 PTC 亚型和高等别滤泡细胞源性的癌不同，但NIFTP与UMP 、滤泡性腺瘤/癌和包膜浸润性滤泡亚型PTC具有琢磨的分子特征（表2）。这种分子上的近似，使得通过对术前细胞学标本进行分子检测很难将NIFTP与其他滤泡型肿瘤诀别开来。在转头性分析PTC病例中，亚洲国度 (0.5-5%) 的 NIFTP患病率低于西方国度 (15-20%)。UMP的患病率取决于该术语是否按照圭臬使用。在日常会诊为 UMP的机构中，发生率为所有甲状腺切除术的0.5-3% 。HTT推断不到甲状腺肿瘤的1% 。
甲状腺叶切除术是NIFTP和HTT的首选疗养门径。绝敌手术后应幸免辐射性碘疗养，因为这些肿瘤委果老是良性发展。UMP需要密切随访，因为生物学潜能尚省略情。
HTT是畛域通晓的结节，具有类似PTC核的变化、小梁状结构、以及一种在其他甲状腺肿瘤中未见到的小梁内透明物资，这种物资为分泌的一种活性基底膜类型的卵白质（图4）。HTT和PTC之间的关系最初是通过检测RET::CCDC6重排提议的；关联词，这些发现并未在后续盘问中得到阐发。最近的分子盘问标明，HTT是一种独到的甲状腺肿瘤，具有特定的分子改变。基因重排GLIS界说了HTT，但尚未在其他甲状腺肿瘤中发现。此外，HTT缺少BRAF和RAS突变。两种最常见的重排类型是PAX8::GLIS3（最常见的类型）和PAX8::GLIS1，分别由GLIS3基因的外显子3和GLIS1基因的外显子2与PAX8基因的外显子2交融而成。这些交融基因转录物导致GLIS基因3'部分的过度抒发，从而教唆细胞外基质关联基因（包括胶原卵白基因）的上调 。
HTT会诊也不错通过在室温下检测MIB1中膜染色以及滤泡细胞标志物（甲状腺球卵白、TTF1和 PAX8）的阳性来会诊。GLIS交融家具不错通过分子本领和免疫组织化学来检测。使用针对GLIS3的C末端区域的抗体，具有PAX8::GLIS3交融的肿瘤细胞抒发强核和细胞质阳性。诚然莫得这种免疫标志物，但检测GLIS重排或GLIS卵白抒发的情况，不错在细胞学标本中对HTT进行术前会诊。小梁内嗜酸性透明物资类似于淀粉样物资，但刚果红染色呈阴性。透明物资是耐淀粉酶的，不错用高碘酸-席夫染色法染色，况兼对胶原卵白IV具有免疫反应性。
尽管仅甲状腺叶切除术即可调整，和委果所有 HTT患者未发现膺惩，但在少许数病例中有淋奉承或远方膺惩的报谈。HTT的恶性特征有肿瘤包膜或血管滋扰。迄今末端，无GLIS重排的甲状腺肿瘤患者委果莫得出现肿瘤复发。关联词，当前尚不通晓是否存在或可能发生具有GLIS重排的膺惩性甲状腺肿瘤。
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图 4 A–C 玻璃样变小梁状肿瘤(HTT)。 HTT是实性的况兼与周围的甲状腺组织(C)畛域清。肿瘤细胞陈设成小梁装结构。细胞被拉长或多边形，所在垂直于小梁长轴。细胞质丰富，嗜酸性，有透明样基底膜样物资（D）。MIB1免疫染色显现会诊性膜染色(E)
未完待续五月丁香
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